Inhibiţia MEK în cancerul pulmonar fără celule mici


MutaÅ£iile KRAS sunt cele mai frecvente mutaÅ£ii în NSCLC cu histologie de adenocarcinom. MutaÅ£iile KRAS au ca rezultat activarea căii RAF–MEK–ERK, iar agenÅ£ii care Å£intesc căile RAF–MEK–ERK au fost investigaÅ£i în cadrul NSCLC cu KRAS  mutant. Cei doi agenÅ£i care se află în continuare în dezvoltare sunt selumetinib ÅŸi trametinib. Trametinib are o legare mai mare pentru situl allosteric MEK1/2 ÅŸi în general are o farmacocinetică superioră.

Un studiu de fază II randomizat asupra tratamentului cu docetaxel cu şi fără selumetinib a relevat faptul că această combinaţia a condus la o supravieţuire generală superioară numeric, precum şi la îmbunătăţiri semnificative statistic ale supravieţuirii în absenţa progresiei şi ratei obiective de răspuns. Cu toate acestea, pentru această combinaţie au fost observate rate îngrijorătoare ale internărilor, neutropeniei de grad 3 sau 4 şi neutropeniei febrile.


Studiile realizate au investigat inhibitorii MEK ca agenÅ£i unici ÅŸi în combinaÅ£ie cu erlotinib, iar datele nu permit o dezvoltare suplimentară. Activitatea inhibitorilor MEK pare a fi similară la pacienÅ£ii cu NSCLC cu KRAS mutantă ÅŸi de tip sălbatic, fapt sugerând că statusul mutaÅ£iei KRAS nu este un biomarker fiabil pentru eficacitate. Este posibil ca mutaÅ£iile genelor, în plus faţă de mutaÅ£iile KRAS , să aibă impact asupra activităţii inhibitorilor MEK, sau ca subseturile specifice de mutaÅ£ii KRAS să fie rezistente sau susceptibile la inhibiÅ£ia MEK. Alte explicaÅ£ii potenÅ£iale sunt amplificările genelor, divizarea ARN alternativă a genelor conducând la activarea produselor lor proteice ÅŸi dereglarea ARN necodant ÅŸi expresia proteică alterată consecutivă.


Sursa:


Thomas E. Stinchcombe, Gary L. Johnson. MEK inhibition in non-small cell lung cancer. Lung cancer. nov. 2014 Volume 86, Issue 2, Pages 121–125. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2014.09.005