NICE: recomandare favorabilă pentru Giotrif (afatinib)

Afatinib (Giotrif, Boehringer Ingelheim) este un inhibitor de tirozin-kinază (TKI) ireversibil care blochează receptorii ErbB1 (EGFR - receptorul factorului de creştere epidermală) şi alţi membri ai familiei ErbB cu rol în creşterea, migrarea şi metabolismul celulelor tumorale.

Afatinib este recomandat ca opţiune (conform autorizaţiei de comercializare) pentru tratamentul adulţilor cu NSCLC avansat local sau metastatic, numai dacă:

1. tumora are teste pozitive pentru mutaţia tirozin-kinazei receptorului factorului de creştere epidermal (mutatie pozitiva EGFR) şi
2. persoana nu a primit anterior tratament cu un inhibitor de EGFR-TK şi
3. producătorul furnizează afatinib cu reducerea de preţ convenită în schema de acces pentru pacientul respectiv (valabil pentru UK unde pretul este mai mare decat in EU)

Datele de eficienţă clinică prezentate de producător au provenit predominant din 2 studii clinice randomizate şi controlate de fază III, cu etichetă deschisă: LUX-Lung 3, care a comparat afatinib cu cisplatin plus pemetrexed şi LUX-Lung 6 care a comparat afatinib cu cisplatin plus gemcitabină. A existat de asemenea o comparaţie de tratament mixtă care a vizat agenţii terapeutici afatinib, erlotinib şi gefitinib.

LUX-Lung 3 a fost un studiu internaţional multietnic care a comparat tratamentul cu afatinib (40 mg zilnic, n=230) cu cisplatin plus pemetrexed (n=115) la pacienţii cu NSCLC cu mutaţie EGFR pozitivă. LUX-Lung 6 a fost realizat în China, Thailanda şi Coreea de Sud şi a comparat tratamentul cu afatinib (40 mg zilnic, n=242) cu cel cu cisplatin plus gemcitabină (n=122) la pacienţii cu NSCLC cu mutaţie EGFR pozitivă. În ambele studii au fost incluşi pacienţi care nu primiseră anterior tratament chimioterapic sau medicamente ţintind EGFR şi la care histologia predominantă a fost cea de adenocarcinom. Obiectul principal al acestor studii clinice a fost reprezentat de supravieţuirea în absenţa progresiei, conform evaluării centrale independente RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – Criterii de evaluare a răspunsului în tumori solide) versiunea 1.1. Obiectivele secundare au inclus rata de răspuns obiectiv şi supravieţuirea generală.

În studiul LUX-Lung 3 a existat pentru afatinib o creştere semnificativă statistic a supravieţuirii mediane  în absenţa progresiei comparativ cu tratamentul chimioterapic format de combinatia cisplatin plus pemetrexed (11,14 luni în comparaţie cu 6,90 luni; beneficiu de 4,24 luni), cu un indice de risc de 0,58 (95% interval de încredere [CI] de 0,43 – 0,78), conform evaluării dintr-o analiză independentă. Atunci când rezultatul a fost evaluat de investigatorul de studiu, afatinib a prezentat o creştere semnificativă statistic a supravieţuirii mediane în absenţa progresiei, în raport cu chimioterapia combinată (11,07 luni în comparaţie cu 6,70 luni; un câştig de 4,37 luni) cu un indice de risc de 0,49 (95% CI 0,37 – 0,65).



În plus, o analiză pe subgrupe, a demonstrat că pacienții cu NSCLC cu cele mai frecvente doua mutații EGFR (Del19 sau L858R), cărora le-a fost administrat GIOTRIF® au supraviețuit mai bine de un an fără progresia tumorii (SPB de 13,6 luni), comparativ cu puțin peste jumătate de an (SPB de 6,9 luni) în cazul celor din brațul comparator, (Risc relativ 0,47; 95%IÎ 0,34-0165;p<0.0001)

In studiul LUX-Lung 6 s-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a supravieţuirii mediane fara progresia bolii la pacienţii trataţi cu afatinib faţă de cei care au primit chimioterapie combinată cu cisplatin plus gemcitabină (11,01 luni în comparaţie cu 5,59 luni; un câştig de 5.42 luni) cu un indice de risc de 0,28 (95% CI 0,20 - 0,39), conform evaluării dintr-o analiză independentă. Atunci când rezultatul a fost evaluat de investigatorul de studiu, a existat pentru afatinib o creştere semnificativă statistic a supravieţuirii mediane în absenţa progresiei, în raport cu chimioterapia combinată (13,73 luni în comparaţie cu 5,55 luni; un câştig de 8,18 luni) cu un indice de risc de 0,26 (95% CI 0,19 - 0,36).

În LUX-Lung 3, datele privitoare la supravieţuirea generală nu au fost considerate mature la data limită stabilită (februarie 2012) pentru analiza primară, deoarece 67 de pacienţi (29,1%) din braţul de tratament cu afatinib şi 31 de pacienţi (27,0%) din braţul de tratament cu chimioterapie erau inca in viata la momentul analizei primare. Producătorul a prezentat rezultatele analizei actualizate (utilizând date suplimentare după limita din februarie 2012) şi rezultatele unei analize actualizate depuse la Agenţia Europeană a Medicamentelor în care au fost utilizate date obţinute până în ianuarie 2013. Încrucişarea terapeutică a fost documentată atât în LUX-Lung 3 (72%) cât şi în LUX-Lung 6 (80%), majoritatea pacienţilor primind cel puţin o linie de terapie anticanceroasă ulterioară opririi medicamentelor de studiu. Încrucişarea nu a fost luată în calcul atunci când a fost realizată estimarea supravieţuirii generală. Producătorul a efectuat analize de subgrup pentru studiile LUX-Lung 3 şi LUX-Lung 6, urmărind caracteristici de bază pre-specificate cum ar fi sexul, vârsta, originea familială şi mutaţiile EGFR comune, care s-au dovedit concordante cu analizele asupra populaţiilor cu intenţie de tratament.

În grupul predefinit de mutaţii comune (Del 19, L858R) pentru GIOTRIF(N=204) şi chimioterapie (N=104) SG mediana fost de 30,3 luni faţă de 26,2 luni (Risc relativ 0,82; 955 CI 0,59-1,14;p=0.2244).

Producătorul a declarat că analiza finală privitoare la supravieţuirea generală va fi prezentata in cardul ASCO 2014.

Surse:
1. NICE, http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/14070/66933/66933.pdf

2. Pirker R., Novel drugs against nonsmall-cell lung cancer, Curr Opin Oncol 2014, 26:000-000, DOI 10.1097/CCO.0000000000000056

3 Giotrif - SmCP