Medicina personalizată în oncologie

Medicina personalizată, însă, prin natura ei, își face efectul terapeutic direct asupra celulelor cancerigene. Acest lucru se poate obține uneori prin folosirea unor doze sub doza maximă tolerată, și astfel, răspunsul tumorii se poate vedea având probabil mai puține și nu atât de toxice efecte secundare, îmbunătățind astfel calitatea vieții pacientului și a familiei sale. În plus, multe dintre tratamentele personalizate aflate în dezvoltare în acest moment nu întâmpină problema rezistenței la terapie întâlnită într-un spectru mai larg în chimioterapia convențională. Cel mai important lucru însă, este faptul că medicina personalizată va da medicilor ocazia de a îmbunătăți ajustarea tratamentului cu posibilitatea de a individualiza tratamentul pe baza setului unic de ținte moleculare produse de tumora pacientului.

Abordarea modernă a tratamentului combină ades chimioterapia convențională cu terapia personalizată, în special în stadiile avansate ale bolii. În cele mai multe cazuri tratamentele personalizate nu cresc toxicitatea chimioterapiei.

Tratamentul personalizat al cancerului obstrucționează creșterea și diviziunea celulelor cancerigene în diferite moduri și la nivele diferite pe parcursul proliferării și răspândirii cancerului. În loc să aibă efecte citotoxice pe scară largă, multe dintre aceste terapii se concentrează pe proteinele specifice care sunt implicate în procesele de semnalizare. Blocând semnalele care transmit celulelor cancerigene să crească și să se dividă necontrolat, medicina personalizată poate ajuta la oprirea dezvoltării și divizării celulelor cancerigene.

Tipuri de tratamente personalizate în oncologie

Inhibitorii transducției semnalului

Tratamentul cu ajutorul „moleculelor mici” blochează enzimele specifice și receptorii factorilor de creștere care sunt responsabili de dezvoltarea celulelor cancerigene. Acest tratament este numit inhibarea transducției semnalului.

În țesuturile sănătoase, proliferarea celulelor, diferențierea și moartea lor programată (apoptoză) fac parte dintr-un proces strict controlat de diferite semnale externe.
Acestea se bazează pe receptori ce activează circuitul transducției semnalului intracelular. Celulele cancerigene suferă mutații genetice care în urma acestei transducții a semnalului ajung la o proliferare necontrolată care nu mai răspunde semnalelor ce în mod normal activează apoptoza.

Această anomalie provine dintr-o activitate foarte intensă provocată de o multitudine de circuite ce transmit semnale. Astfel, cel putin un membru al familiei de receptori ErbB este afectat în peste 90% din tumorile solide, incluzând aici cancerul pulmonar, de sân, la cap sau la gât. Alterarea familiei ErbB duce la o creștere necontrolată a celulelor tumorii și la răspândirea lor. E posibil ca inhibarea unui singur tip de receptori să nu fie suficientă pentru inhibarea optimă a proliferării și supraviețuirii celulelor tumorii.

Inhibitorii angiogenezei

Angiogeneza, sau creșterea de noi vase de sânge, este un proces important care are loc atât în organismul sănătos cât și în cel bolnav. În organismul sănătos angiogeneza ajută la vindecarea rănilor prin restabilirea fluxului sangvin în țesuturile afectate. Însă în cancer¹, prin angiogeneza excesivă, noi vase de sânge hrănesc tumorile cu oxigen și nutrienți, favorizând astfel dezvoltarea acestora și ajungerea lor în circulație, conducând la tumori secundare sau metastaze².

Angiogeneza este declașată de semnalele transmise de trei receptori cheie ai tirozin kinazei: receptorii factorilor de creștere ai endoteliului vascular (VEGFR), receptorii factorilor de creștere derivați din trombocite (PDGFR) și receptorii factorilor de creștere ai fibroblastelor (FGFR). Circuitele de semnale pentru factorii de creștere vasculari endoteliali, cei de creștere derivați din trombocite și ai fibroblastelor s-au dovedit a fi critici pentru creșterea tumorilor și a metastazelor3. Cum unele tumori se bazează pe o supra-amplificare a genelor FGFR sau PDGFR, inhibarea acestor circuite poate avea efecte împotriva tumorii. Mai mult, semnalele FGFR pot servi ca un circuit prin care tumora poate crește.³ Așadar inhibarea multiplelor circuite, inclusiv pe cel FGFR, poate inhiba mecanismele de creștere ale tumorii.³

Deoarece angiogeneza joacă un rol crucial în creșterea tuturor tumorilor solide, inhibitorii angiogenezei sunt investigați în studii clinice privind mai multe tipuri de cancer printre care: sân, prostată, creier, pancreas, pulmonar și ovarian precum și unele tipuri de leucemii și limfoame.

Inhibitorii kinazei ciclului celular

Ciclul celular descrie o serie de evenimente dintre diviziunea unei celule (mitoza) și următoarea diviziune. Este procesul prin care o singură celulă formează seturi identice de „celule fiice”. Diviziunea celulară este esențială pentru mai multe din funcțiile corpului, incluzând reproducerea, creșterea și repararea țesuturilor. Tulburarea acestui proces este o caracteristică fundamentală a cancerului.

Kinazele ciclului celular, cum ar fi polo-like kinaza 1 (Plk1), sunt proteine care controlează diviziunea celulară ce constă într-un proces în mai mulți pași, care succed foarte bine organizați, printre care sinteza AND-ului și formarea cromozomului mitotic. Cromozomul mitotic este vital pentru divizarea cu succes a celulelor. Există foarte multe mecanisme și proteine care asigură succesiunea corectă și teminarea ciclului celular.⁴

Polo-like kinazele sunt membrii unei familii de kinaze serine/treonine care joacă un rol important în succesiunea de evenimente din ciclul celular.

Surplusul de Plk1 este asociat cu o prognoză defavorabilă în multe tipuri de cancer.^5,6 Modelele de tumori in vivo sugerează că inhibiția Plk1 duce la inhibarea și regresia tumorii. Plk1 poate reprezenta, deci, o țintă potrivită în terapia cancerului.^7,8

Anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali (mAb) sunt o parte a așa numitului grup biologic de terapii pentru tratamentul cancerului. Moleculele sunt proiectate să copieze anticorpii produși în mod natural de sistemul imunitar al organismului pentru a avea efecte specifice asupra celulelor cancerigene:

1. Evidențierea celulelor cancerigene sistemului imunitar. De multe ori organismul nu recunoaște celulele cancerigene drept o amenințare. Un mAb poate fi gândit să se atașeze de o anumită parte a celulelor cancerigene și să le semnaleze sistemului imunitar că sunt un inamic. Astfel, sistemul imunitar al organismului reacționează și este inițiat atacul asupra celulelor cancerigene.
2. Blocarea semnalelor de creștere. Frecvent, celulele cancerigene produc mai multe copii ale receptorilor factorului de creștere în comparație cu celulele sănătoase, ceea ce le face să crească și să se prolifereze mai repede. Anticorpii mAb pot bloca receptorii factorilor de creștere prevenind preluarea semnalului de creștere și, în consecință oprind celulele să se dividă și să se multiplice.
3. Prevenirea formării de noi vase de sânge. Atât celulele cancerigene cât și cele sănătoase se bazează pe vasele de sânge care asigură oxigenul și nutrienții necesari pentru creșterea celulei. Celulele cancerigene transmit mesaje de creștere care atrag noi vase de sânge (angiogeneza) care este un factor cheie în creșterea tumorii și a metastazelor. MAb pot bloca aceste semnale de creștere care pot opri o tumoră să-și dezvolte o rețea suficientă de alimentare cu sânge.
4. Transportul radiațiilor către cancer. Au fost dezvoltate mAb cu radiații care combină un mAb cu o particulă radioactivă. MAb direcționează particule cu un nivel scăzut de radiații direct către celulele cancerigene, oferind astfel, o doză scăzută de radiații pentru o perioadă mai lungă de timp.⁹

Exemple de mAb sunt rituximab pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin și trastuzumab pentru tratamentul cancerului de sân. Alte mAb sunt studiate pentru o gamă largă de cancere incluzând pe cel colorectal, pulmonar, de prostată și creier.

————-
Referințe

1. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285:1182–6.
2. Folkman J. What is the evidence that tumours are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990;82:4–6.
3. Santos ES, Gomez JE, Raez LE. Targeting angiogenesis from multiple pathways simultaneously: BIBF 1120, an investigational novel triple angiokinase inhibitor. Invest New Drugs. 2012;30: 1261-9.
4. Johnson DG, Walker CL. Cyclins and cell cycle checkpoints. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999;39:295-312.
5. Eckerdt F, Yuan J, Strebhardt K. Polo-like kinases and oncogenesis. Oncogene 2005;24:267-76.
6. Strebhardt K, Ullrich A. Targeting polo-like kinase 1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer 2006;6:321-30.  .
7.  Liu X, Erikson RL. Polo-like kinase (Plk)1 depletion induces apoptosis in cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:5789-94. .
8.  Lénárt P, Petronczki M, Steegmaier M, et al. The small-molecule inhibitor BI 2536 reveals novel insights into mitotic roles of polo-like kinase 1. Curr Biol 2007;17:304-15  .
9. Monoclonal antibody drugs for cancer treatment: How they work. Mayo Clinic. [Online] Available at: http://www.mayoclinic.com/health/monoclonal-antibody/CA00082 [Last Accessed April 2011].