Hepatita C: rezultate favorabile pentru combinațiile care conțin daclatasvir

Rezultatele studiului ALLY-1 indică obţinerea vindecării prin regimul investigaţional bazat pe Daclatasvir la 94% dintre pacienţii cu hepatita C post-transplant şi a unei proporţii de până la 94% a pacienţilor cu hepatită C şi ciroză avansată (clasa Child-Pugh A sau B)

• 97% dintre pacienţii post-transplant cu genotip VHC 1a au obţinut vindecarea¹
• 91% dintre pacienţii post-transplant cu genotip VHC 3 au obţinut vindecarea¹ 
•  Nu a fost necesarămodificarea regimurilor de tratament existente, utilizate în cazurile de transplant²

 

 

Bristol-Myers Squibb anunţă atingerea cu succes a obiectivelor principale ale studiului ALLY-1, un studiu clinic de fază III care a evaluat regimul terapeutic cu durata de 12 săptămâni reprezentat de daclatasvir şi sofosbuvir administrate o dată pe zi în asociere cu ribavirină pentru tratarea pacienţilor cu infecţie cronică cu virusul hepatitei C (VHC) care prezentau fie ciroză avansată, fie infecţie VHC recurentă după efectuarea transplantului hepatic. Datele au fost prezentate în premieră la The International Liver Congress™, reuniunea anuală a Asociaţiei Europene pentru Studiul Ficatului care a avut loc în Viena, Austria, în perioada 22-26 aprilie.

 

“Rezultatele studiului ALLY-1 evidenţiază potenţialul acestui regim investigaţional bazat pe daclatasvir la o populaţie de pacienţi cu nevoi mari încă nesoluţionate, în pofida recentelor progrese în domeniul tratamentului hepatitei C,” a afirmat Fred Poordad, M.D., investigator principal în studiul ALLY-1 profesor în medicină şi şef al departamentului de hepatologie la University of Texas Health Science Center din San Antonio, vicepreşedinte însărcinat cu probleme academice şi clinice la Texas Liver Institute. “Pacienţilor care au suferit un transplant li se administrează o varietate de medicamente imunosupresoare pentru a preveni rejetul de organ, iar acest aspect complică tratamentul hepatitei C. În cadrul studiului ALLY-1, nu am identificat niciun fel de interacţiuni medicamentoase între terapiile pentru transplant şi cele adresate hepatitei C, şi nu a fost necesar să ajustăm doza medicamentelor pentru transplant administrate pacienţilor în timp ce primeau tratamentul pe bază de daclatasvir care a condus la obţinerea unor rate înalte ale SVR la 12 săptămâni după tratament.”

 

Obiectivele principale ale studiului au fost atinse,¹ 95% dintre pacienţii cu genotip 1 după transplant hepatic şi 82% dintre cei cu genotip 1 şi ciroză avansată obţinând SVR12.¹ Din totalul pacienţilor incluşi în studiul ALLY-1, 94% dintre cei cu recurenţă VHC după transplant ¹ şi 83% dintre toţi cei care prezentau ciroză avansată au obţinut vindecarea¹ (răspuns virusologic susţinut la 12 săptămâni după tratament; SVR12).

 

Sistemul de evaluare Child-Pugh este frecvent folosit pentru a evalua severitatea şi prognosticul bolii hepatice cronice şi a cirozei, şi se bazează pe o clasificare de la A la C (C fiind stadiul cel mai avansat) pentru a estima  progresia bolii.³ Pacienţii cu ciroză de clasă C sunt cu ciroză decompensată,⁴ suferind adesea de afecţiuni specifice stadiilor avansate, precum ascita (acumularea de lichid în abdomen), encefalopatie hepatică (stare de confuzie sau alterarea conştiinţei din cauza incapacităţii ficatului de a elimina toxinele din sânge), şi funcţie hepatică anormală,³ ceea ce poate complica tratamentul. Studiul ALLY-1 a inclus 16 pacienţi cu ciroză decompensată de clasă Child-Pugh C; nouă din aceştia (56%) au obţinut SVR12.²

 

Pe parcursul studiului, patru pacienţi cu ciroză avansată au fost supuşi operaţiei de transplant hepatic în timpul tratamentului; 3 din 4 au prelungit tratamentul post-transplant (vezi design-ul studiului mai jos), şi toţi 4 au obţinut SVR12.¹

 

În cadrul studiului nu au fost înregistrate reacţii adverse severe asociate medicamentelor de studiu pe parcursul întregii faze de tratament.¹ Cele mai frecvente reacţii adverse (≥10%) înregistrate în cohorta de pacienţi cu ciroză avansată şi, respectiv, în cea a pacienţilor post-transplant, au fost cefaleea (15%, 36%), fatigabilitatea  (18%, 28%), anemia (20%, 19%), diareea (8%, 19%), greaţa (17%, 6%), şi artralgia (2%, 13%).² Un pacient a întrerupt tratamentul după 31 de zile din cauza cefaleei, dar chiar şi în aceste condiţii a obţinut SVR12.¹ Nouă pacienţi din cohorta cu ciroză au înregistrat recădere post-tratament, şi unul a prezentat niveluri ARN VHC detectabile la finalul tratamentului; nu au existat cazuri de rebound viral  sub tratament.² Trei pacienţi (genotipurile 1a, 1b, 3) din cohorta post-transplant au prezentat recădere.² Toţi cei 12 pacienţi cu recădere sunt în prezent retrataţi cu daclatasvir şi sofosbuvir în asociere cu ribavirină timp de 24 de săptămâni .² 

 

Infecţia cu VHC reprezintă cea mai importantă indicaţie pentru transplant hepatic la nivel mondial.⁵   În absenţa tratamentului, infecţia cu VHC a ficatului nou după operaţia de transplant este inevitabilă,⁵ şi se asociază cu progresia rapidă spre ciroză şi deces la o proporţie de până la 30% dintre pacienţi în interval de 5 ani .^5,6 Studiul ALLY-1 este al treilea studiu care raportează rezultatele obţinute în faza clinică 3, din cadrul programului ALLY, care evaluează daclatasvir în asociere cu sofosbuvir la mai multe populaţii de pacienţi cu nevoi medicale stringente, încă nesoluţionate, un program ce constituie centrul activităţilor de cercetare Bristol-Myers Squibb în domeniul VHC. Studiile ALLY-2 şi ALLY-3 au fost anterior prezentate la Conferinţa privind Infecţiile Retrovirale şi Oportuniste din 2015 şi, respectiv, la reuniunea din 2014 a Asociaţiei Americane pentru Studiul Ficatului, şi subanalize din cadrul fiecărui studiu privind regimul de tratament cu daclatasvir şi sofosbuvir fără ribavirină au fost de asemenea prezentate sub formă de postere în cadrul EASL 2015.

 

În plus, EASL a publicat noul ghid din 2015 de tratament pentru Hepatita C, care include un regim terapeutic de daclatasvir + sofosbuvir ca primul tratament de 12 săptămâni pentru pacienţi cu genotip 3. Ghidul EASL 2015 menţionează acum regimurile daclatasvir + sofosbuvir ca opţiuni terapeutice pentru tratarea tuturor genotipurilor VHC şi pentru pacienţii co-infectaţi cu VHC/HIV.

 

“Rezultatele studiului ALLY-1 reprezintă o reconfirmare a studiilor ALLY-2 şi ALLY-3, demonstrând versatilitatea regimului terapeutic pe bază de daclatasvir în a obţine vindecarea infecţiei VHC la  multiple populaţii de pacienţi care, conform experienţei clinice actuale,  sunt dificil de tratat, precum pacienţii cu genotip 3 al VHC, pacienţii care au co-infecţie HIV-VHC şi pacienţii cu ciroză decompensată,” a afirmat Douglas Manion, M.D., şeful departamentului Specialty Development din cadrul Bristol-Myers Squibb. “Pacienţii post-transplant hepatic şi pacienţii cirotici sunt o categorie de pacienţi cu nevoi încă nesoluţionate şi continuă să reprezinte o provocare pentru regimurile de tratament disponibile în prezent.” 

 

 

Design-ul studiului

 

 

Acest studiu de fază III, cu medicaţie cunoscută , a înrolat în 2 cohorte pacienţi cu infecţie cu VHC de orice genotip netrataţi şi respectiv, trataţi anterior: pacienţi cu ciroză avansată (n=60) şi pacienţi post-transplant hepatic cu recurenţă VHC (n=53).¹ Toţi pacienţii au primit daclatasvir în doză de 60 mg plus sofosbuvir în doză de 400 mg o dată pe zi, în asociere cu ribavirină, dozată iniţial la 600 mg/zi (cu posibilitatea ajustării dozei în funcţie de nivelurile hemoglobinei şi clearance-ul creatininei) timp de 12 săptămâni .¹  S-a permis participarea la studiu a pacienţilor care primeau diverşi agenţi imunosupresori.² În cohorta cu ciroză, pacienţii care suferiseră operaţie de transplant în timpul tratamentului au putut primi tratament extins cu durata de 12 săptămâni imediat după operaţia de transplant, indiferent de durata tratamentului înainte de efectuarea transplantului.¹ Obiectivul principal a fost rata SVR12 (definită ca nivel ARN VHC <LLOQ [lower limit of quantification, limita inferioară a cuantificării] (25 UI/ml) la săptămâna 12 post-tratament) la pacienţii cu genotip 1din fiecare cohortă .¹

 

 

 

Referinţe:

 

 

(1) Poordad et al, EASL Abstract, Daclatasvir Sofosbuvir, and Ribavirin Combination for HCV Patients with Advanced Cirrhosis or Posttransplant Recurrence: Phase 3 ALLY-1 Study

 

(2 Poordad et al, EASL presentation, Daclatasvir Sofosbuvir, and Ribavirin Combination for HCV Patients with Advanced Cirrhosis or Posttransplant Recurrence: Phase 3 ALLY-1 Study

 

(3) Cheung, The Child-Pugh Score

 

(4) NPS MedicineWise, Child-Pugh Classification

 

(5) Kwo et al. An Interferon-free Antiviral Regimen for HCV after Liver Transplantation, N Engl J Med

 

(7) WHO. Hepatitis C, disponibil la http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf, ultima accesare aprilie 2015

 

 (8) Kim W. Global epidemiology and burden of hepatitis C, Microbes and Infection

 

(9) WHO. About HCV Infection, disponibil la:   www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo2003/en/index3.html, ultima accesare aprilie 2015