Inhibiţia MEK în cancerul pulmonar fără celule mici


Mutaţiile KRAS sunt cele mai frecvente mutaţii în NSCLC cu histologie de adenocarcinom. Mutaţiile KRAS au ca rezultat activarea căii RAF–MEK–ERK, iar agenţii care ţintesc căile RAF–MEK–ERK au fost investigaţi în cadrul NSCLC cu KRAS  mutant. Cei doi agenţi care se află în continuare în dezvoltare sunt selumetinib şi trametinib. Trametinib are o legare mai mare pentru situl allosteric MEK1/2 şi în general are o farmacocinetică superioră.

Un studiu de fază II randomizat asupra tratamentului cu docetaxel cu şi fără selumetinib a relevat faptul că această combinaţia a condus la o supravieţuire generală superioară numeric, precum şi la îmbunătăţiri semnificative statistic ale supravieţuirii în absenţa progresiei şi ratei obiective de răspuns. Cu toate acestea, pentru această combinaţie au fost observate rate îngrijorătoare ale internărilor, neutropeniei de grad 3 sau 4 şi neutropeniei febrile.


Studiile realizate au investigat inhibitorii MEK ca agenţi unici şi în combinaţie cu erlotinib, iar datele nu permit o dezvoltare suplimentară. Activitatea inhibitorilor MEK pare a fi similară la pacienţii cu NSCLC cu KRAS mutantă şi de tip sălbatic, fapt sugerând că statusul mutaţiei KRAS nu este un biomarker fiabil pentru eficacitate. Este posibil ca mutaţiile genelor, în plus faţă de mutaţiile KRAS , să aibă impact asupra activităţii inhibitorilor MEK, sau ca subseturile specifice de mutaţii KRAS să fie rezistente sau susceptibile la inhibiţia MEK. Alte explicaţii potenţiale sunt amplificările genelor, divizarea ARN alternativă a genelor conducând la activarea produselor lor proteice şi dereglarea ARN necodant şi expresia proteică alterată consecutivă.


Sursa:


Thomas E. Stinchcombe, Gary L. Johnson. MEK inhibition in non-small cell lung cancer. Lung cancer. nov. 2014 Volume 86, Issue 2, Pages 121–125. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2014.09.005