Tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici cu mutaţie EGFR: revizuire critică a metodologiei de studiu

Au fost notate unele diferenţe cheie în ceea ce priveşte conceperea şi designul studiilor, inclusiv diferenţe între statusurile mutaţiei EGFR între studii. Cu excepţia IPASS, toate studiile au fost focalizate asupra pacienţilor al căror status mutaţional a fost confirmat prin diferite metode de detectare. În IPASS, populaţia generală de studiu a fost concentrată clinic pentru pacienţii cu status mutaţional pozitiv al EGFR; cu toate acestea, numai un subgrup de pacienţi avea status cunoscut al mutaţiei EGFR. Dintre toate studiile incluse, WJTOG3405 şi IPASS au diferit cel mai mult faţă de celelalte din punct de vedere al populaţiei eterogene de pacienţi. Din nou, cu excepţia IPASS, toate studiile au fost destinate indicării superiorităţii tratamentelor cu TKI ţintind EGFR faţă de chimioterapie. Prin contrast, cu populaţia sa generală de studiu concentrată clinic pentru mutaţiile EGFR, IPASS a fost conceput să demonstreze non-inferioritatea dintre tratamente pentru populaţia generală.

„Boala măsurabilă”, un important criteriu de referinţă pentru evaluarea răspunsului la tratament (conform criteriilor standardului de aur RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours – Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide), nu a fost folosită în mod consecvent între studii. EURTAC a inclus pacienţi cu „boală măsurabilă sau evaluabilă” iar WJTOG3405 a inclus pacienţi cu „boală măsurabilă şi non-măsurabilă”. Atât NEJ002 cât şi WJTOG3405 au avut limitări în ceea ce priveşte vârstele pacienţilor, conducând la excluderea unei cohorte relevante de pacienţi vârstnici. Au existat variaţii în ceea ce priveşte evaluările și anume dacă au fost realizate de investigatori sau de un comitet independente; trei studii s-au bazat numai pe analiza investigatorului; un studiu (IPASS) nu a descris metoda de evaluare.

Incidenţa crescută în Asia a pacienţilor cu NSCLC cu mutaţie EGFR pozitivă este reflectată de focalizarea pe populaţiile asiatice în studiile realizate asupra acestei patologii. Cu o mare proporţie de pacienţi în studiul LUXLung 3 venind din Asia, LUX-Lung 3 a fost singurul studiu conceput a fi global, cu subanalize prespecificate utilizând rasa (asiatică versus non-asiatică) ca stratificare (care nu a indicat o diferenţă semnificativă între etnii), îmbunătăţind astfel suplimentar relevanţa globală a datelor.

Unele caracteristici ale designului studiului se aplicată tuturor studiilor. Toate au fost studii randomizate controlate şi toate au avut o rată redusă a încălcării protocolului; cu toate acestea, când s-a privit mai atent analiza cantitativă, două studii au necesitat discuţii specifice, acestea diferind cel mai mult faţă de celelalte studii: WJTOG3405 şi IPASS. În studiul WJTOG3405 au fost implementate modificări importante în timpul desfăşurării acestuia, cu includerea unei populaţii eterogene de pacienţi (atât cu boală recurentă post-operatorie, cât şi cu boală în stadiul IIIb/IV), făcând ca rezultatele acestui studiu să fie oarecum dificil de pus în perspectivă. IPASS a fost realizat pentru a arăta non-inferioritatea TKI versus chimioterapie. Analiza de subgrup a pacienţilor cu tumoră cu mutaţie EGFR pozitivă a fost pre-planificată, iar superioritatea pentru întreaga populaţie a putut fi dedusă din aceeaşi analiză, fără penalizare statistică.

Designul similar şi metodologia robustă utilizate în LUX-Lung 3 şi LUX-Lung 6 au condus la o reproductibilitate crescută a rezultatelor privitoare la eficacitate pentru afatinib, aspect care nu a fost observat în studiile asupra erlotinib (ENSURE, OPTIMAL sau EURTAC).

În unele publicaţii, rezultatele obiectivelor secundare şi datele privitoare la factorii de stratificare nu au fost raportate. În EURTAC, datele revizuirii externe nu au fost publicate într-un jurnal de tip peer-review. În articolul inițial în care au fost publicate datele din studiul OPTIMAL, obiectivele secundare de durata a răspunsului şi –timpul pana la progresie  nu au fost raportate. În plus, nu a fost indicată nici influenţa stratificării asupra PFS. În studiul OPTIMAL, în analizele de eficacitate, au fost incluşi numai pacienţii care „au primit cel puţin o doză din medicamentul de studiu” şi nu populaţia cu intenţie de tratament (ITT population). Mai mult, ca răspuns la solicitarea Agenţiei Europene a Medicamentelor, pentru acest studiu nu a fost făcut disponibil niciun raport.

Revizuirea independentă a PFS în studiul EURTAC a fost realizată retrospectiv. În acest studiu, pentru analiza independentă nu au fost disponibile toate scanările. Pe baza numărului de scanări disponibile şi de informaţii clinice relevante, 30 de pacienţi din braţul cu chimioterapie au fost consideraţi a fi avut un eveniment (conform analizei independente), în comparaţie cu 31 de pacienţi din braţul cu erlotinib. În evaluarea investigatorilor, numărul de pacienţi - din braţul cu chimioterapie şi din cel cu erlotinib - care au suferit un eveniment a fost de 47 şi respectiv 45.

Pentru un cititor care nu este familiar cu complexitatea acestor studii, există tentaţia corelării directe a valorilor unice cu PFS mediană sau cu rata de răspuns. Această revizuire arată că astfel de comparaţii nu sunt valide. Pentru oncologi şi pacienţi este de mare importanţă ca rezultatele studiilor clinice să fie robuste şi să poată fi generalizate. În consecinţă, este de dorit ca studiile viitoare asupra NSCLC să utilizeze instrumentele adecvate: evaluarea independentă a tumorilor, cele mai adecvate metode de randomizare, populaţii de pacienţi clar definite şi chestionare de calitate a vieţii general recunoscute.

Sursa:
Martin Sebastian, Alexander Schmittel, Martin Reck. First-line treatment of EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer: critical review on study methodology. Eur Respir Rev 2014; 23: 92–105; DOI: 10.1183/09059180.00008413