Ce rol are familia ErbB în cancer?

1. Familia de receptori ErbB este implicată în procese celulare fundamentale incluzând proliferarea, migrarea, metabolismul și supraviețuirea celulară.
2. Familia ErbB este formată din patru receptori pentru tirozin-kinază: EGFR (receptorul pentru factorul de creștere epidermal, ErbB1), HER2, (receptorul 2 pentru factorul uman de creștere epidermală, ErbB2), ErbB3 și ErbB4.
3. Un receptor activ ErbB este format de unirea a două molecule, un proces numit dimerizare. Dimerii se pot forma din doi receptori identici, de exemplu ErbB1 și ErbB1 (homodimeri) sau din receptori diferiți, de exemplu ErbB1 și ErbB2 (heterodimeri).
4. Acești homodimeri și heterodimeri creează premizele ca o multitudine de circuite intraceluare să se activeze.
5. Familia de receptori ErbB este frecvent suprastimulată în multe tipuri de cancer printre care: pulmonar, cap și gât sau colorectal. Mai mult de 90% din tumorile solide au cel puțin un receptor din familia ErbB.¹
6. Supraactivarea receptorului de tirozin-kinază ErbB duce la proliferarea necontrolată a celulelor, inhibă apoptoza (moartea programată a celulelor) și încurajează creșterea și răspândirea tumorii.^2,3

1. Cum semnalele pe care le transmite familia ErbB pot fi inițiate de o multitudine de dimeri homo sau hetero, e posibil ca inhibarea unui singur tip de receptori să nu fie suficientă pentru inhibarea optimă a proliferării și supraviețuirii celulelor tumorii. Însă, inhibarea tuturor receptorilor ErbB poate să blocheze complet semnalul familiei de receptori ErbB.
2. Este nevoie de terapii noi cu o eficiență sporită și profil acceptabil de siguranță și tolerabilitate pentru pacienții cu cancere induse de ErbB cum sunt cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC), cancerul de sân și cancerul de cap și gât.
3. Boehringer Ingelheim a dezvoltat primul inhibitor ireversibil care blochează familia ErbB ce are în vedere toți dimerii relevanți ai familiei, având experiență clinică pe pacienții cu NSCLC care au suferit mutații ale EGFR.^4,5,6

1. Incidența mutației EGFR este de aproximativ 40% printre asiatici și de 10-15% printre caucazieni.⁸
2. Cancerul pulmonar cu celule non-mici cu mutație EGFR (ErbB1) pozitivă este un subtip genetic al cancerului pulmonar care necesită o abordare specifică a tratamentului.
3. Testarea timpurie a mutației EGFR este importantă, astfel încât pacienții să aibă oportunitatea de a primi tratamentul personalizat potrivit încă de la început.
4. EGFR M+ este un biomarker critic, clar evidențiat, care estimează beneficiile semnificative ale tratamentului, în special ale celui care are în vedere EGFR.
5. Caracteristicile patologice și clinice ale adenomocarcinomului, la femeile nefumătoare sunt ades legate de mutația EGFR, dar nu confirmă prezența unei mutații EGFR.⁹
6. În consecință, asociații internaționale cum ar fi National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) și International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), susțin ca testarea mutației EGFR să devină obligatorie pentru pacienții cu NSCLC avansat înainte de selectarea unei terapii de primă linie.¹⁰
7. Ghiduri terapeutice publicate recent de Colegiul American al Patologilor sau de Asociația pentru Patologie Moleculară susțin că toți pacienții cu adenomocarcinom pulmonar avansat ar trebui să fie testați pentru depistarea mutației EGFR pentru a depista eligibilitatea lor pentru tratamentele personalizate.¹¹

1. Testarea mutației EGFR ar trebui să fie o analiză standard pentru toți pacienții cu NSCLC. Acest procedeu are nevoie de o strânsă colaborare și coordonare între medicii care prelevă biopsia – cum ar fi radiologii cu specializare în acest tip de intervenție sau pneumologii – cu anatomopatologii și oncologii care supraveghează pacientul.
2. Este nevoie de o mostră de țesut suficientă și consistentă, astfel încât testul să fie concludent.
3. Există mai multe metode pentru testarea mutației. ASCO recomandă metoda PCR (reacția de polimerizare în lanț) și cea a secvențializării pentru analiza mutației EGFR.  

Referințe

1. Nemunaitis J, Eiseman I, Cunningham C,  et al. Phase 1 clinical and pharmacokinetics evaluation of oral CI-1033 in patients with refractory cancer. Clin Cancer Res 2005;11:3846-53.
2. Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 2005;5:341-54.
3. Citri A, Yarden Y. EGF-ERBB signalling: towards the systems level. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7:505-16.
4. Li D, Ambrogio L, Shimamura T, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008;27:4702-11.
5. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Phase IIB/III double-blind randomized trial of afatinib (BIBW 2992, an irreversible inhibitor of EGFR/HER1 and HER2) + best supportive care (BSC) versus placebo + BSC in patients with NSCLC failing 1-2 lines of chemotherapy and erlotinib or gefitinib (LUX-LUNG 1). Ann Oncol 2010;21(Suppl.8):viii1( Abstract LBA1).
6. Yang JC, Shih JY, Su WC, et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:539-48.
7. Jang TW, Oak CH, Chang HK, Suo SJ, Jung MH.EGFR and KRAS mutations in patients with adenocarcinoma of the lung. Korean J Intern Med 2009;24:48-54.
8. Quest Diagnostics – Lung Cancer Mutation Panel; http://www.questdiagnostics.com/hcp/intguide/jsp/showintguidepage.jsp?fn=TS_LungCancerMutation_Panel.htm
9. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer: biological and clinical implications. Cancer Res 2004;64:8919-23.
10. Keedy VL, Temin S, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: epidermal growth factor receptor (EGFR) Mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 2011;29:2121-7.
11. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB,  et al.  Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology.J Thorac Oncol 2013 Apr 2 [epub ahead of print].