Actualizarea ghidului EORTC 2010

Neutropenia indusă de chimioterapie este un factor de risc major pentru morbiditatea şi mortalitatea corelate infecţiilor şi de asemenea un semn semnifica­tiv de toxicitate limitatoare de doză în trata­mentul cancerului. La pacienţii care dezvoltă neutropenie severă (de grad 3/4) sau febrilă (NF) în timpul chimioterapiei se practică frecvent reduceri de doză ţi/sau temporizări ale tratamentului chimioterapic. Acest lucru poate afecta succesul tratamentului, în spe­cial atunci când intenţia terapeutică este fie curativă, fie de prelungire a supravieţuirii.

O definire riguroasă şi standardizată a NF este utilă pentru unificarea algoritmilor de ma­nagement al pacienţilor. Neutropenia febrilă este definită drept un număr absolut de neu­trofile (NAN) <0,5 x 109/l sau <1,0 x 109/l, esti­mat a scădea sub 0,5 x 109/l în interval de 48 h, în condiţii de febră sau semne clinice de sep­sis. În prezent, Societatea Europeană pentru Oncologie Medicală (ESMO) defineşte febra în acest context drept o creştere a temperatu­rii axilare la peste 38,5 oC, creştere susţinută timp de cel puţin o oră. Se sugerează ca tera­pia să fie iniţiată în cazul în care o temperatură de >38,0 oC este prezentă timp de cel puţin 1 oră sau dacă se obţine o citire > 38,5 oC într-o singură ocazie.

Lipsa controlului neutropeniei are im­pact negativ asupra rezultatului tratamen­tului (întârzierea administr`rii chimiotera­piei). De exemplu, un rezultat deficitar la pacienţii cu cancer a fost atribuit eşecului administrării regimurilor de chimioterapie planificate pentru limfom, cancer de sân, cancer pulmonar şi cancer ovarian. Preve­nirea NF induse de chimioterapie este în consecinţă o prioritate clinică pentru paci­enţii care urmează un tratament pentru tu­mori solide sau pentru limfom.

În Europa, tratamentul profilactic cu fac­tori de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), cum ar fi filgrastimul (inclusiv biosi­milarele aprobate), lenograstimul sau pegfil­grastimul, este disponibil pentru a reduce ris­cul de neutropenie indusă de chimioterapie. Cu toate acestea însă, utilizarea tratamentu­lui profilactic cu G-CSF variază mult în prac­tica clinică, atât în ceea ce priveşte momen­tul iniţierii terapiei, cât şi în privinţa pacienţilor cărora li se oferă. Necesitatea unui ghid gene­ral aplicabil, focalizat asupra populaţiei euro­pene, a condus la înfiinţarea de către Orga­nizaţia Europeană pentru Cercetare şi Trata­ment al Cancerului (EORTC) a unui Grup de Lucru pentru Ghidul European, precum şi la publicarea în 2006 a unor recomandări pentru utilizarea G-CSF la pacienţii adulţi cu cancer supuşi riscului de NF indusă de chimioterapie. A fost de asemenea realizată o nouă revizui­re sistematică a literaturii cu scopul de a oferi siguranţa că aceste recomandări sunt curente şi că asigură îndrumarea necesară în practica clinică din Europa.

Se recomandă astfel ca factorii de risc şi corelaţi cu pacientul - cum ar fi vârsta mai înaintată (>65 ani) şi numărul de neutrofile - să fie luaţi în calcul în cadrul evaluării gene­rale a riscului de NF înainte de administrarea fiecărui ciclu de chimioterapie. Este impor­tant ca după un episod anterior de NF pacienţ ii să primească tratament profilactic cu G-CSF în ciclurile ulterioare. A fost astfel furnizată o listă extinsă a regimurilor chimioterapice frec­vent utilizate considerate a avea un risc cres­cut (>20%) sau intermediar (10 - 20%) de NF. G-CSF profilactic continuă să fie recomandat la pacienţii care primesc un regim chimiotera­pic cu risc crescut de NF. Atunci când este uti­lizat un regim chimioterapic asociat cu NF la 10 - 20% din pacienţi, o atenţie specială trebu­ie acordată factorilor de risc corelaţi cu paci­entul, care pot creşte riscul general de NF. Re­gimurile dose-dense şi dose-intense sunt aso­ciate cu un risc mai mare de FN şi atunci când sunt corelate cu beneficii în supravieţuire se recomand` profilaxia primar` cu GCSF.

Dovezile clinice arată că filgrastimul, le­nograstimul şi pegfilgrastimul au eficacitate clinică, motiv pentru care se recomandă uti­lizarea oricăruia dintre aceşti agenţi pentru a preveni NF şi complicaţiile corelate cu NF, acolo unde este indicat. Biosimilarele de fil­grastim sunt de asemenea aprobate pentru utilizare în Europa. În timp ce alte forme de G-CSF, inclusiv biosimilare, sunt administra­te printr-o cură de injecţii zilnice, pegfilgrasti­mul permite administrarea o singură dată per ciclu. Alegerea formulei rămâne deci un ele­ment de apreciere clinică individuală. Dovezi­le derivate din datele de analiză şi din practi­ca clinică sugerează faptul că unii pacienţi pri­mesc doze zilnice sub-optime de G-CSF, iar uti­lizarea pegfilgrastimului ar putea evita această problemă.

În momentul pregătirii ghidului, în Europa erau aprobate două biosimilare de filgrastim. Dovezile clinice ale unei meta-analize bazate pe trei studii de fază III şi pe două studii de suport indică faptul că unul dintre acestea, XM02, este similar filgrastimului. Apoi, câteva studii de fază I şi un studiu de fază III incluzând parametri far­macodinamici/farmacocinetici furnizează do­vezi conform cărora filgrastimul EP2006 este si­milar cu filgrastimul original. }inând cont de fap­tul că produsele biosimilare nu sunt însă produ­se generice, o comutare de la medicamentul ori­ginal la un biosimilar este considerată o modifi­care a managementului clinic.

Ca urmare a variaţiilor multiple ale procesu­lui complex de producţie, produsele biologice tind a diferi unul faţă de altul, precum şi faţă de agentul aprobat anterior. În consecinţă, pentru a asigura urmărirea şi implicit o farmacovigilenţă robustă, clinicienii sunt încurajaţi să identifice un produs în funcţie de numele de brand şi să se asigure că nu sunt efectuate modificări ale trata­mentului fără informarea atât a medicilor impli­caţi cât şi a pacientului.

În concluzie, EORTC a emis aceste recomandări actualizate privitoare la utiliza­rea G-CSF cu scopul de a fi relevante pentru practica europeană clinică curentă.

Aceste recomandări pot fi utile pentru op­timizarea protocoalelor locale şi a strategiilor de management al pacienţilor în spitalele din Europa care, la rândul lor, îmbunătăţesc asis­tenţa acordată pacienţilor şi rezultatele clini­ce. Această revizuire a permis alinierea ghi­dului EORTC din 2010 la dovezile disponibi­le până la finalul anului 2009, incluzând aici şi revizuirea ghidurilor NCCN (Reţeaua Naţională Comprehensivă pentru Cancer) din 2009 şi ASCO din 2006. Recomandările pun de ase­menea un puternic accent asupra evaluării ris­cului general de NF, care trebuie examinat in­dividual pentru fiecare pacient înainte de fie­care ciclu de chimioterapie.

Revizuirea datelor, împreună cu recomandările detaliate mai sus, reprezintă o declaraţie de consens a Grupului de Lu­cru pentru Ghidul EORTC privitor la G-CSF pe baza interpretării dovezilor identificate utili­zând metodologia descrisă. Este de aşteptat ca orice clinician care aplică sau face referi­re la acest ghid să facă uz de o bună judecată clinică şi de experienţă pentru a determina modalitatea adecvată de asistenţă pentru fie­care pacient.

Bibliografie

Aapro MS et al., 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte- colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours, Eur J Cancer (2010), doi:10.1016/j.ejca.2010.10.013