Arhiva | | Arhiva stiri




Studiu randomizat de fază II asupra tratamentului cu pemetrexed / cisplatin cu sau fără axitinib în NSCLC non-scuamos


Axitinib este un inhibitor potent şi selectiv, de a doua generaţie, al receptorilor VEGF 1, 2 şi 3, aprobat în Statele Unite, Uniunea Europeană, Japonia şi alte ţări pentru tratamentul formelor avansate de carcinom cu celule renale după eşecul unei terapii sistemice anterioare. Axitinib a demonstrat de asemenea activitate de agent unic cu un profil de siguranţă acceptabil în cadrul unui studiu de fază II, cu un singur braţ de tratament, în formele avansate de NSCLC. La pacienţii naivi la tratament (n = 9) şi la cei cu tratament anterior (n = 23) suferind de forme avansate de NSCLC, rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 9%, cu o supravieţuire medie în absenţa progresiei (PFS) şi cu o supravieţuire generală (OS) de 4,9 şi respectiv 14,8 luni.

Evenimentele adverse (EA) comune au inclus oboseală, anorexie, diaree, greaţă şi hipertensiune. Axitinib a fost în general bine tolerat atunci când s-a administrat în combinaţie cu chimioterapie standard la pacienţii cu tumori solide avansate, inclusiv NSCLC, care este baza studiului de faţă.
Acest studiu a fost realizat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa combinării axitinib cu un regim de pemetrexed/cisplatin în comparaţie cu administrarea doar de pemetrexed/cisplatin la pacienţii cu forme avansate sau recurente de NSCLC non-scuamos. Alegerea chimioterapiei de referinţă a fost bazată pe un amplu studiu prospectiv de fază III care a demonstrat superioritatea OS cu o tolerabilitate mai bună a pemetrexed/cisplatin faţă de cea a cisplatin/gemcitabină în NSCLC. În plus, axitinib a fost administrat în două regimuri de dozare diferite (continuu vs. intermitent) pentru a investiga dacă o pauză de 2 săptămâni a administrării axitinib imediat înainte de tratamentul chimioterapic ar îmbunătăţi eficacitatea.


Acest studiu a fost unul de fază II randomizat, multicentric, realizat în 37 de centre din 11 ţări, iar obiectivul principal a fost PFS evaluată de investigatori. O cercetare introductivă de fază I nerandomizată (n = 10) a evaluat farmacocinetica şi siguranţa tratamentului cu axitinib 5 mg administrat oral de două ori pe zi, în regim continuu, cu cele ale terapiei cu pemetrexed 500 mg/m2 şi cisplatin 75 mg/m2 administrată o dată la fiecare 21 de zile.


Scopul principal al acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea (măsurată prin PFS) a axitinib în combinaţie cu pemetrexed/cisplatin versus administrarea doar de pemetrexed/cisplatin la pacienţii cu NSCLC non-scuamos în studiul de fază II randomizat. Obiectivele secundare au inclus OS, ORR, durata de răspuns a tumorii, rezultatele raportate de pacienţi (PRO) şi siguranţa. ORR între braţele de tratament a fost comparată folosind testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat în funcţie de statusul de performanţă ECOG şi sex. Siguranţa a fost analizată la pacienţii care au primit cel puţin o doză de medicament de studiu, iar aici au fost prezentate numai rezultatele porţiunii de fază II randomizate.


Studiul a arătat că tratamentul cu axitinib în combinaţie cu pemetrexed/cisplatin a fost în general bine tolerat la pacienţii cu forme avansate de NSCLC non-scuamos. Cu toate acestea, studiul nu şi-a atins obiectivul principal (PFS), indiferent de programul de dozare continuu sau intermitent al axitinib. În plus, deşi terapia combinată a condus la o ORR numeric mai mare decât administrarea doar de chimioterapie, aceasta nu a îmbunătăţit OS. Deşi comparaţiile între studii sunt complicate ca urmare a existenţei unui număr mare de variabile, PFS medie şi OS la pacienţii din acest studiu trataţi doar cu pemetrexed/cisplatin au fost mai mari de 4,8 şi respectiv 10,3 luni, observate într-un mare număr de studii de fază III ample anterioare realizate asupra terapiei cu pemetrexed/cisplatin la pacienţii cu NSCLC naivi la chimioterapie. O explicaţie plauzibilă o reprezintă selectarea în acest studiu a unor pacienţi cu histologie non-scuamoasă.

În comparaţie cu studiul anterior (J Clin Oncol 2008, 26:3543–3551), cercetarea de faţă a avut de asemenea un procent mai mare de asiatici (21% vs. 13%), nefumători (21% vs. 15%) şi pacienţi cu status de performanţă ECOG 0 (47% vs. 35%), toţi aceştia fiind identificaţi ca fiind factori de prognostic în formele avansate de NSCLC. O altă posibilă explicaţie pentru supravieţuirea mai lungă în braţul de control ar putea fi cea referitoare la terapiile ulterioare. Deşi procentul de pacienţi din acest studiu care au primit terapie sistemică de urmărire post-studiu, inclusiv inhibitori de EGFR, nu a fost foarte diferit de cel raportat pentru pacienţii care au primit pemetrexed/cisplatin în studiul de fază III anterior (47% şi respectiv 52,6%), în niciunul dintre studii nu au existat date disponibile care să identifice indivizii cu mutaţii genomice la nivelul EGFR sau ALK, care ar fi beneficiat de terapie de urmărire specifică, ţintită molecular. Trebuie de asemenea notat că rezultatele clinice dintr-un studiu de fază II cu un număr mic de pacienţi nu reflectă întotdeauna rezultatele unui studiu de fază III consecutiv, situaţie demonstrată de alţi agenţi.


De notat, combinaţia axitinib/pemetrexed se adaugă la lista precedentă de încercări de tratament cu pemetrexed plus un alt compus ţintind factorul VEGF care nu au reuşit să demonstreze un beneficiu semnificativ în combinaţia menţionată şi care ridică întrebarea dacă pemetrexed este intr-adevăr un partener viabil pentru moleculele ce acţionează asupra VEGF.

 

Sursa:
Chandra P Belani et al. Randomized phase II study of pemetrexed/cisplatin with or without axitinib for non-squamous non-small-cell lung cancer. BMC Cancer 2014, 14:290; doi:10.1186/1471-2407-14-290